ADCs : antibodies and cytotoxic molecules united against tumours

28 April, 2025

Contexte historique des ADC

L’histoire des immuno-conjugués appelés Antibody-Drug Conjugate ou ADC en anglais, ces biomédicaments révolutionnaires en oncologie, remonte aux travaux visionnaires de Paul Ehrlich, un scientifique allemand du début du 20^ème siècle. Paul Ehrlich est souvent considéré comme le père de l’immunologie moderne et de la chimiothérapie. Son concept de « balle magique » a posé les fondements de la thérapie ciblée, une idée qui résonne particulièrement avec les ADCs.

Figure 1 : Les grandes découvertes scientifiques qui ont ouvert la voie aux ADC d’après Zhiwen Fu, Shijun Li, Sifei Han, Chen Shi & Yu Zhang, Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022.

Paul Ehrlich – (1854-1915)

Au début des années 1900, Ehrlich travaillait sur des moyens de traiter les infections et les maladies sans endommager les tissus sains. Il a proposé l’idée d’une « balle magique », un composé qui pourrait cibler spécifiquement les agents pathogènes ou les cellules malades (comme les cellules cancéreuses) tout en épargnant les tissus sains. À l’époque, il n’y avait pas de technologie avancée pour concrétiser cette idée, mais cette vision est restée une inspiration majeure dans le développement de la médecine moderne.

Ehrlich a également fait des découvertes cruciales dans le domaine des anticorps, ces protéines capables de reconnaître spécifiquement des agents pathogènes comme les bactéries et les virus. Il a émis l’idée que les anticorps pouvaient être utilisés pour transporter des substances thérapeutiques directement vers des cibles spécifiques dans le corps, un concept qui préfigure le mécanisme des ADCs. C’est seulement plusieurs décennies après les idées visionnaires de Paul Ehrlich que la progression des connaissances sur le système immunitaire et le développement de la biotechnologie ont permis de lier des anticorps à des molécules cytotoxiques.

Dans les années 1980, les premiers essais d’ADC débutent, mais ce n’est qu’à partir des années 2000 que les premiers ADC ont été approuvés par les agences de régulation des médicaments, comme le gemtuzumab ozogamicin indiqué pour la leucémie myéloïde aiguë.

Au début des années 1900, Ehrlich travaillait sur des moyens de traiter les infections et les maladies sans endommager les tissus sains. Il a proposé l’idée d’une « balle magique », un composé qui pourrait cibler spécifiquement les agents pathogènes ou les cellules malades (comme les cellules cancéreuses) tout en épargnant les tissus sains. À l’époque, il n’y avait pas de technologie avancée pour concrétiser cette idée, mais cette vision est restée une inspiration majeure dans le développement de la médecine moderne.

Ehrlich a également fait des découvertes cruciales dans le domaine des anticorps, ces protéines capables de reconnaître spécifiquement des antigènes portés par des agents pathogènes comme les bactéries et les virus. Il a émis l’idée que les anticorps pouvaient être utilisés pour transporter des substances thérapeutiques directement vers des cibles spécifiques dans le corps, un concept qui préfigure le mécanisme des ADCs.

C’est seulement plusieurs décennies après les idées visionnaires de Paul Ehrlich que la progression des connaissances sur le système immunitaire et le développement de la biotechnologie ont permis de lier des anticorps à des molécules cytotoxiques.

Depuis le début du 21^ème siècle, les ADCs sont devenus des outils essentiels dans la lutte contre le cancer. Les chercheurs continuent d’affiner la conception des ADCs pour les rendre plus spécifiques (et donc moins toxiques) et plus efficaces.

L’idée de Paul Ehrlich est ainsi devenue réalité, plus d’un siècle après ses premières intuitions.

Structure et mode d’action des ADC

Un Antibody-Drug Conjugate (ADC) est une thérapie ciblée qui utilise la spécificité d’un anticorps monoclonal pour un antigène préférentiellement exprimé par les cellules tumorales. Ce biomédicament permet de délivrer un agent cytotoxique puissant au niveau de cellules tumorales.

Figure 2 : Structure d’un ADC d’après Dumontet C, Reichert J, Senter P, Lambert J, Beck A. Nature Rev Drug Discovery 2023.

Un ADC est une « pro-drug », c’est-à-dire qu’il est administré sous une forme inactive qui est ensuite métabolisée pour produire un métabolite actif, c’est-à-dire la forme pharmacologiquement active de l’ADC. Ceci permet de réduire la toxicité systémique sur les cellules saines, en comparaison des chimiothérapies traditionnelles.

Tout d’abord, l’antigène ciblé par l’ADC doit être bien caractérisé avec une expression forte et homogène sur les cellules tumorales et une faible expression sur les cellules saines. De manière intéressante, l’homogénéité de l’expression d’une cible n’est pas absolument nécessaire si d’autres mécanismes, comme l’effet bystander (voir le zoom ci-dessous), peuvent compenser une expression hétérogène. Cependant, elle reste un critère important dans le choix et l’optimisation des ADC en développement.

Plusieurs ADC peuvent être approuvés pour la même cible cellulaire, comme pour l’antigène HER2 (4 ADC approuvés). Ceci démontre la difficulté à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement d’ADC innovants.

La structure des ADC est composée de 3 principaux éléments :

Anticorps monoclonal : qui reconnaît et se lie à une cible (un antigène) présente à la surface des cellules cancéreuses.
Molécule cytotoxique (payload) : qui est un agent chimique hautement toxique destiné à induire une apoptose des cellules cancéreuses. Ces molécules sont trop puissantes pour être administrées directement aux patients à cause de leur toxicité systémique.
Linker : qui relie l’anticorps à la molécule cytotoxique. Ce lien est conçu pour être stable dans la circulation sanguine, mais se dégrade une fois que l’ADC est internalisé dans la cellule cible, libérant ainsi le médicament cytotoxique à l’intérieur de la cellule.

La liaison linker-anticorps a un rôle important : d’une part, elle détermine la méthode de bioconjugaison en fonction de l’acide aminé sur lequel le linker-payload va se positionner, et elle définit le Drug-to-Antibody Ratio (DAR) c’est-à-dire le nombre de payload/anticorps. D’autre part, la bioconjugaison sur l’anticorps va avoir un rôle dans la stabilité et va impacter la toxicité off-target de l’ADC.

La liaison linker-payload est également un élément clé qui définit le type de payload utilisé, détermine le groupement restant sur le payload pour assurer sa fonctionnalité, joue un rôle dans la toxicité off-target et a un impact sur l’hydrophilicité.

Conception d’un immuno-conjugé (ADC) et propriétés biologiques recommandées. Les caractéristiques de l’antigène, de l’anticorps, de la liaison entre le linker et l’anticorps, du linker, de la liaison entre le linker et la charge (payload), ainsi que de la charge elle-même sont détaillées. La partie Fc de l’anticorps influence la demi-vie et l’immunogénicité. La partie Fab contrôle l’affinité et l’avidité envers l’antigène ciblé.

Figure 3 : Mécanisme d’action des ADC lors de la fixation à une cellule exprimant l’antigène d’après Dumontet C, Reichert J, Senter P, Lambert J, Beck A. Nature Rev Drug Discovery 2023.

Les principales étapes d’internalisation et de dégradation des ADC sont décrites dans la Figure 3 et comprennent :

(1) Fixation spécifique de l’ADC à l’antigène cible

(2) Internalisation du complexe ADC-Ag

(3) Adressage à l’endosome puis au lysosome : dégradation de l’anticorps et rupture de la liaison avec le payload (mAb)

(4) Relargage du payload dans le cytoplasme

(5) Interaction du payload en fonction de son mode d’action avec l’ADN, les microtubules, la topoisomérase

(6) Relargage du payload dans le microenvironement tumoral

(7) Diffusion aux cellules voisines (bystander killing effect)

Zoom sur l'effet bystander des ADCs

L’effet bystander des ADC se produit lorsque la molécule cytotoxique d’un ADC, une fois libérée dans une cellule cancéreuse cible, est relarguée dans le microenvironnement tumoral, et se diffuse ainsi également dans les cellules tumorales voisines qui n’expriment pas l’antigène ciblé par l’anticorps. Cet effet permet de tuer non seulement les cellules directement ciblées par l’ADC, mais aussi les cellules environnantes, améliorant ainsi l’efficacité du traitement. C’est le cas en particulier pour les tumeurs hétérogènes, c’est-à-dire dont les cellules n’expriment pas toutes l’antigène ciblé. D’autre part, cette caractéristique est recherchée pour déstabiliser le microenvironnement tumoral ou provoquer la lyse de cellules immunitaires infiltrantes inactivés par les cellules tumorales. Toutefois, cet effet peut être contrôlé pour éviter des dommages aux cellules adjacentes. Tous les payloads n’exercent pas un effet bystander, en effet, cette caractéristique dépend du type de liaison (clivable ou non-clivable) entre l’anticorps et le payload, ainsi que des propriétés physico-chimiques du payload lui-même, qui peuvent restreindre sa capacité à traverser les membranes plasmiques. Ainsi, un ADC avec une liaison non-clivable ou un payload non perméable aux membranes cellulaires n’entraînera pas d’effet bystander, car la toxicité restera confinée aux cellules qui ont directement internalisé l’ADC.

CMC des adc

En raison de leur structure complexe et de leur mécanisme d’action, les ADC nécessitent des approches spécifiques pour leur gestion en chemistry, manufacturing, and controls (CMC). Ces approches visent à garantir leur sécurité, leur qualité et leur efficacité.

Figure 4 : Critical Quality Attribute (CQAs) des ADC d’après Meng Li, Xueyu Zhao, Chuanfei Yu & Lan Wang, Pharmaceutical Research, 2024.

Enjeux de sécurité et contrôle qualité

La structure unique des ADC, combinant un anticorps monoclonal et une molécule cytotoxique via un lien chimique, exige un contrôle rigoureux de leurs attributs critiques de qualité (CQAs). Parmi ces attributs, le Drug-to-Antibody Ratio (DAR) est essentiel pour maintenir l’équilibre entre l’efficacité et la sécurité. Des méthodes analytiques avancées sont employées pour détecter les impuretés, contrôler la stabilité, et assurer la conformité aux standards réglementaires.

Gestion des matières premières toxiques

Les ADC impliquent l’utilisation de molécules cytotoxiques hautement actives, nécessitant des protocoles stricts de manipulation et de production pour éviter tout risque pour les opérateurs et l’environnement. La mise en œuvre de zones de confinement spécifiques et l’utilisation d’équipements dédiés sont indispensables pour prévenir la contamination croisée et garantir l’intégrité du produit final.

Défis dans la chaîne d’approvisionnement

La production des ADC est un processus complexe, nécessitant une coordination fluide entre la fabrication des anticorps, la conjugaison, la formulation, et le conditionnement final (fill and finish). Les petits volumes produits, combinés aux exigences strictes de traçabilité et de qualité, rendent l’optimisation des coûts et des délais particulièrement difficiles. L’innovation dans les processus de fabrication et de logistique est cruciale pour répondre à une demande croissante, tout en respectant des normes de régulation strictes.

En mars 2024, la Food and Drug Administration (FDA) a publié un guide intitulé Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates. Ce document fournit des recommandations clés sur les considérations pharmacologiques, les méthodes bioanalytiques, les stratégies de dosage, et d’autres aspects critiques comme l’immunogénicité et les interactions médicamenteuses (DDI). Ces lignes directrices renforcent l’importance d’une gestion rigoureuse de la CMC pour accompagner le développement de ces thérapies innovantes.

Analyse du marché des ADC

Tous les ADC approuvés sont utilisés dans des indications en oncologie pour des tumeurs dites solides (localisées) ou liquide (hématologiques).

En 2025, 15 ADC sont approuvés dans le monde. Au cours des six dernières années, plus de 10 ADC ont été approuvés, ce qui souligne d’une part le besoin clinique de solutions thérapeutiques en traitement anti-cancéreux et d’autre part l’intérêt grandissant de l’industrie pharmaceutique pour ce type de biomédicament.

Tableau 1 : Principales caractéristiques des ADC approuvés en clinique d’après Dumontet C, Reichert J, Senter P, Lambert J, Beck A. Nature Rev Drug Discovery 2023.

ADC commercialisés

ADCs en développement dans le pipeline actif

ADCs en développement dans le pipeline en 2023

En 2024, l’approbation du trastuzumab-deruxtecan pour traiter toutes les tumeurs solides surexprimant le récepteur HER2 représente une avancée majeure en oncologie, élargissant l’accès à cette thérapie ciblée au-delà des cancers du sein et de l’estomac, pour lesquels elle était déjà indiquée. Cette décision, fondée sur des résultats cliniques démontrant l’efficacité du médicament dans divers types de tumeurs solides surexprimant HER2, offre de nouvelles options thérapeutiques aux patients atteints de cancers pour lesquels les traitements standards sont souvent limités ou inefficaces. En clinique, cet élargissement des indications signifie non seulement un accès à une nouvelle option thérapeutique, mais aussi une meilleure personnalisation des soins en fonction des caractéristiques moléculaires spécifiques de leur tumeur.

Cette approbation illustre le potentiel des thérapies dites pan-tumeurs, c’est-à-dire capables de cibler un biomarqueur commun à plusieurs types de cancers. Cela ouvre la voie à l’utilisation d’ADCs pour plusieurs indications et induit un changement de paradigme dans le développement des ADCs.

Taille du marché ADC

milliards de dollars en 2023

de CAGR jusqu'en 2030

0 %

milliards de dollars en 2030

Le marché des ADCs était estimé à environ 7,8 milliards de dollars en 2023, et devrait connaitre une croissance très importante, l’amenant à près de 44 milliards de dollars en 2030 selon certaines estimations. Cette croissance, estimée à un CAGR de 21%, traduit l’espoir grandissant que portent les ADCs en tant que solution thérapeutique innovante en oncologie.

Les deals enregistrés dans le domaine des ADCs démontrent également la dynamique positive de ce marché. En 2023, 4 des 10 plus gros deals enregistrés concernaient des acteurs développant des ADC : Pfizer rachète Seagen, acteur expert des ADC pour 43 milliards de dollars ; Merck signe un accord de partenariat massif avec Daiichi Sankyo pour 22 milliards de dollars ; Abbvie acquiert Immunogen et enrichit son portefeuille de produits pour 10 milliards de dollars et enfin BMS et SystImmune vont collaborer pour le développement d’ADC pour 8 milliards de dollars.

Cette dynamique s’est poursuivie en 2024, avec de nombreux deals liés aux ADCs, dont quelques accords notables impliquant notamment Johnson & Johnson, Roche, ou Merck.

ZOOM sur l'année 2024 :

Johnson & Johnson a annoncé l’acquisition d’Ambrx Biopharma, Inc. une société biopharmaceutique disposant d’une plateforme technologique pour concevoir et développer des conjugués anticorps-médicaments (ADC), pour une valeur totale d’environ 2 milliards de dollars.

MediLink Therapeutics a annoncé un accord de collaboration et de licence avec Roche pour le développement d’un conjugué anticorps-médicaments (ADC), YL211, qui cible le facteur de transition épithéliale mésenchymateuse (c-Met) contre les tumeurs solides.

Merck KGaA, a annoncé un partenariat stratégique avec Caris Discovery, société leader dans le domaine de l’IA TechBio de nouvelle génération afin d’accélérer la découverte et le développement de conjugués anticorps-médicaments (ADC) pour les patients atteints de cancer.

Conclusion

L’avenir des ADC s’annonce prometteur avec des innovations constantes dans la conception des anticorps, les agents cytotoxiques et les technologies de liaison qui rendent les ADC de plus en plus ciblés et sûrs. Ces avancées ouvrent la voie à des thérapies encore plus personnalisées en oncologie, ainsi qu’à de nouvelles applications dans d’autres indications thérapeutiques.

Les ADC bispécifiques représentent notamment une nouvelle génération d’ADC prometteuse en oncologie, combinant les avantages des anticorps bispécifiques et des ADC. En ciblant simultanément deux antigènes tumoraux ou en améliorant l’interaction avec les cellules immunitaires, ces ADC bispécifiques visent à augmenter la sélectivité tumorale, réduire les résistances et améliorer l’efficacité thérapeutique.

Des candidats innovants sont actuellement en développement pour diverses indications. Par exemple, certains ADC bispécifiques ciblent à la fois HER2 et HER3 pour améliorer la prise en charge des cancers du sein et gastriques HER2-positifs. D’autres, comme ceux dirigés contre CD20 et CD22, sont explorés pour les lymphomes B agressifs, combinant une cytotoxicité ciblée avec une meilleure internalisation du conjugué.

Un autre axe de développement repose sur l’association d’un ciblage tumoral (par exemple, l’EGFR) avec un ancrage aux cellules immunitaires (par exemple, le CD3) pour stimuler la réponse immunitaire en plus de l’action cytotoxique. Ces avancées pourraient révolutionner le traitement des tumeurs solides et hématologiques résistantes aux thérapies conventionnelles, avec plusieurs essais cliniques en cours et un fort intérêt des industriels pour ces technologies de nouvelle génération.

Pour aller plus loin

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